학습결과 발표 2009학년도 의학과 2학년 PBL TJ
2008190721 이기종(9조)

학습이슈(중 택2, v표시된것이 선택한것)
x  EBV IgM(-)과 IgG(+)가 의미하는바
v  EBV의 감염증상, 통증을 일으킨다면 그 기전,
x  EBV가 불면증과 성욕감퇴를 일으킨다면 그 관련성도 조사
v  ESR, CRP의 원리, 이것이 EBV감염시에도 증가하는 수치인지.

서론
EBV IgG 양성이라는 것에 당연히 EBV바이러스의 감염이라 생각하여 가설을 세웠으나, EBV의 감염증상과 이 환자의 증상이 많이 다르고, IgG는 양성이면서, IgM이 음성인 것은, 과거의 감염을 의미하는것이라는 사실을 토론후 학습을 하면서 깨닫고, ESR CRP를 공부하면서, ESR이 100이상으로 크게 증가하는 경우에 대한 자료를 읽고 이 환자의 질환을 polymyalgia rheumatica, Giantcell arteritis 두가지로 좁혀볼 수 있었다. 두 질환 모두 우리 환자와 비슷한 증상이 있으며, 자가면역질환으로, ESR이 100이상 (이 환자는 99) 증가하며, 권태, 무력감, 다발성 근육통, 발한의 증상이 일치한다. 후자의 경우, 경동맥의 분지를 침범하며, 측두동맥을 잘 침범하고 두통을 빈번하게 일으키며, 시각장애도 일으키나,  이 환자는 두통이 없고 시각장애도 없어서 전자인 polymyalgia rheumatica로 결론을 내렸다.
개별학습이슈로 정했던 ESR CRP에서 문제해결 단서를 잡을 수 있었고, EBV에 대해 조사하면서 이 환자에게서 EBV를 완전히 Rule out할 수 있었다.

ESR CRP
Erythrocyte sedimentation Rate(ESR:적혈구 침강속도)
ESR은 어떻게 사용되는가? esr은 저렴하고 쉽고 비특이적인 실험이다. 감염과, 암, 자가면역질환을 포함하여 급성, 만성 염증의 진단에 사용된다. ESR은 비특이적이어서 의사에게 어디에 염증이 있는지, 무엇이 그것의 원인인지를 말해주지 않고, 염증외의 다른 조건에 의해 영향을 받기도 한다. 그래서 다른 검사들과 함께 시행한다.
ESR은 temporal arteritis와 polymyalgia rheumatica의 진단에 특히 유용하고, 이들을 치료하는과정에서 monitoring하는데에도 유용하다.
ESR은 언제 사용사는가? 
polymyalgia rheumatica나 temporal arteritis가 의심될때 사용한다. 예를들어 두통이나 목, 어깨의 통증, 골반통증, 빈혈, unexplained weight loss, joint stiffness때 이를 의심하고 시행할 수 있다. 매우 다양하고 많은 조건에서 ESR이 일시적으로 증가하거나 지속적으로 증가되어있을 수 있다.
ESR은 염증반응을 의미하는 매우 비특이적인 marker이므로, 의사는 다른 임상적인 finding과 함께 사용되어야 한다. 만약 이런 환자의 health history와 ESR결과가 일치하면, 병을 확진할 수 있게되는 것이다. 다른 증상이 없이 ESR만 증가하는 것은 의사가 진단을 하는데 충분한 정보를 주지 못할 것이다.
병이 무엇인지 찾기위해 광범위한 검새를 하기전에, ESR을 일정기간을 두고 다시하는 것이 도움이 될 수 있다. 의사가 만약 환자가 temporal arterits인지 알고있는 경우는 지속적으로 ESR을 측정하여 이 병의 경과를 알 수 있다. Hodgkin's disease의 경우에는 지속적으로 증가된 ESR은 chemotherapy이후에 이 병이 재발될것을 예언하는 바가 될수 있다.

ESR의 결과가 의미하는 바는?
의사는 진단의 근거를 오직 ESR결과에만 의존할 수 없다. 즉, ESR은 다른 검사결과와 함께 사용해야하며, 진단을 확진하거나 rule out하는데 사용해야지, ESR의 결과만 가지고 진단을 해서는 근거가 부족하다.
moderately ESR이 증가하는 경우는 inflammation뿐만 아니라 anemia와 infection, pregnancy와 old age도 해당된다.
ESR이 매우높은 경우는 분명한 이유가 있는 경우가 많다. 예를 들어 심각한 감염에 의해 globulins가 뚜렷하게 증가한 경우이다. 의사는 임상증상에 알맞는 follow up test를 해야한다.  mutiple myeloma와 Waldenstrom's macroglobulinemia(Ig를 많이 만드는 암)은 특징적으로 inflammation이 없으면서 높은 ESR을 보인다. polymyalgia rheumatica와 temporal arteritis에서도 아까 말했듯이 ESR이 매우높게 증가한다.
ESR의 증가는 염증반응의 증가, 치료가 잘 안됨을 의미하고, ESR의 감소는 치료가 잘되는 것을 의미한다.

ESR이 낮아지는것은 중요한 것은 아니지만, extreme leukocytosis를 동반한 polycythemia 와 몇몇 protein abnormality에서 감소한다. sickle cell anemia등 red cell shape이 변하는 경우에도 ESR은 감소한다.

그밖에 ESR에 대해 알아야하는점 - CRP와의 관계
ESR과 C-reactive protein(CRP)는 둘다 염증의 지표이지만 ESR은 염증이 시작되거나 없어졌을때 CRP처럼 빠르게 변하지 않는다. CRP는 ESR과 달리 다른 요소글에 의해 영향을 받지 않고 더 염증의 지표를 잘 나타낸다. 그러나 ESR이 더 쉬운 검사법이고, 더 선호된다.

C-Reactive Protein
CRP는 어떻게 쓰이나? - 다음 환자에서 사용한다
inflammatory bowel disease
some forms of arthritis
autoimmune diseases
pelvic inflammatory disease(PID)
다음 두 경우는 CRP보다 더 민감한 hs-CRP를 사용한다
Coronary heart disease
cadiovascular disease
CRP는 특정한 질병을 진단하는데는 충분히 특이적이지 못하지만, 감염과 염증의 일반적인 지표로 사용된다.
CRP는 어떤 경우에 쓰이나? CRP는 염증이 심한 경우 증가하므로, acute inflammation이 일어나면 위험한 경우, 예를들어 수술후의 감염과 같은 상황이 의심될때 사용할 수 있다. 류마티스성 관절염이나 루푸스같은 상황에서도 진단에 도움이되며, 치료가 성공적으로 되고있는지를 평가하기위해 반복적으로 측정하기도 한다.
CRP는 창상의 치유를 monitor하는데도 사용된다. 또 surgical cut이나 장기 이식, 화상같은 상황에서  감염이 일어나는지를 monitor할때 사용된다
< CRP also is used to monitor wound healing and to monitor patients who have surgical cuts (incisions), organ transplants, or burns as an early detection system for possible infections. - lab tests online, American Association for clinical chemistry>
CRP수치가 의미하는바는 무엇? - CRP가 많이 증가하는 것은 급성 감염이나 염증을 의미한다. CRP가 떨어지는것은 나아지고있다는 의미이고, 염증이 감소했다는 의미이다.
CRP에 대해 그밖에 알아야할 점 : CRP는 임신시에 증가할 수 있다. 또 피임약과 호르몬 replacement therapy를 한 상황에서도 증가할 수 있다.

이상은 CRP와 ESR에 대해 학습한 내용들이다. ESR과 CRP는 염증의 지표임을 이전에도 알고 있었지만, 그것이 염증외에 polymyalgia rheumatica, giant cell (=temporal) arteritis, multiple myeloma, lymphoma, metastatic cancer등의 경우에도 증가하겠다는 사실을 모르고 있었으며 새로 알게 되었고, 이 모듈을 해결하는데 핵심적인 key가 될 수 있었다.
토론과정에서 이 사실에 대한 정확한 정보가 없어, 우리는 적절한 가설을 세울 수 없었고, EBV 항체에 대한 정확한 사실인지가 부족했던 것과 맞물려서, 가설을 'EBV의 감염에 의한 면역저하, 2차적인 세균감염에의해 무기력증, 근육통, 발열'로 설정하게 되었던 것이다.
추가로 EBV의 감염증상이 이 환자와 어떻게 다른지를 조사하는 과정에서 우리의 가설이 수정이 필요함을 깨닫게 되었고, 위에서 언급한 polymyalgia rheumatica를 포함한 5가지 병중 의심스러운 앞 2가지에 대해 추가적으로 학습하였다.
처음 학습주제로 설정한것은 'EBV의 감염증상과 통증을 일으키는 기전, 면역력을 저하시키는 기전'이었으며, 아래 내용은 EBV의 감염증상, Ig변화, 병리기전과 검사실소견에 대한 조사내용이다.
참고자료로 해리슨 내과학 16th 2006, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 7th 2005, Jawtz 의학미생물학 21th 을 이용하였다.


Ebstein bar virus 엡스타인 바 바이러스
 엡스타인 바 바이러스(EBV)는 도처에서 발견되는 헤르페스 바이러스로 급성 전염성 단핵구증의 원인 바이러스이다. 또한 EBV는 비강인두암, 버킷 림프종, 그리고 면역 기능이 결핍된 사람에서의 림프 세포 증식성 질환등의 발병인자로 작용한다.(Jawtz)
역학 - 전세계적으로 발생한다. 감염은 어린이에게서 가장 흔하고, 두번째로 청소년과 젊은 성인에서 두번째 최고점을 보인다. 성인이 될 때까지 90% 이상에서 감염되어 항체를 가지게 된다. 전염성 단핵구증은 일반적으로 젊은 성인의 질환이다.
EBV는 구강분비물을 통해 전염되며, 무증상의 감염된 성인으로부터 키스를 통해 소아나 다른 성인에게 전염된다.(harrison)
병리기전- 구강으로 습득 후 EBV은 처음에 구강 상피세포로 감염된다. : 인후염의 증상을 유발한다. 세포내 viral replication 과 세포 괴상에 의한 new viron의 배출 후에 virus는 viremia 와 말초혈액과 간과 비장을 포함함 전 lymphoreticular system의 림프구 감염과 함께, 타액선과 같은 연결된 구조로 퍼져나간다. Infectious mononucleosis에서 특징적으로 증가하는 림프구는 감염된 B림프구에 대한 반응으로 suppressor와 cytotoxic function을 표출하는 CD8+림프구이다. Infectious mononucleosis의 다양한 임상양상은 적어도 일부분은 순환하는 B림프구의 최소 10당 1개 이하로 EBV에 감염된 B림프구를 감소시키는 결과를 갖는 host의 면역반응의 결과로 인한다.
(Robbins and Cotran)
임상증상 - 영아와 소아에서 대부분 EBV 감염은 무증상이거나 편도선염이 동반되거나 동반되지 않은 경우도 인두염으로 나타난다. 반면 청소년기의 감염은 75%에서 전염 단핵구증의 양상으로 나타난다.
 증상및 증후 - 젊은 성인의 전염단핵구증의 잠복기는 약 4~6주이다. 전구증상으로 피로, 권태감, 그리고 근육통, 그리고 근육통등이 1~2주 가량 지속된 후 발열, 인후통, 그리고 림프절병증이 나타난다. 열은 대부분 높지 않고, 첫2주동안 가장 흔하지만 한달이상 지속되는 경우도 있다. 증상으로 인후통, 권태감, 두통, 복통, 구역, 구토, 오한이 있다(빈도순) 증후는 림프절비대와 발열, 인두염혹은 편도염이 각각 95, 93, 82%에서 관찰되며 비장비대가 55%, 간비대가 11%, 발진 안와부종, 구개점막발진, 황달이 그보다 적은 백분율에서 관찰된다.
 검사실소견 - 백혈구 수치는 일반적으로 약 2주와 3주사이에 증가하여 10,000~20,000/uL이 된다. 림프구 증가는 흔하게 보이는 소견이며 10%이상이 비전형 림프구이다. 이런 세포들은 크기가 커진 림프구들로 세포질, 공포, 세포막의 만입이 풍부한 것이 특징이다. 비정형 림프구중에서 CD8+가 우세하다. 경도의 백혈구 감소와 혈소판 감소가 첫 한달 사이에 흔하게 나타난다. 간기능은 90% 이상의 증례에서 비정상 소견을 보인다. 간 기능은 90% 이상의 증례에서 비정상 소견을 보인다. 혈청 AST와 ALP는 약간 증가되며 혈청 빌리루빈은 40%에서 증가되어있다.(harrison)
 면역학적 특성 - 혈청학적 검사
일차감염에서 EBV항원에 대한 전형적인 항체반응은 그림과 같다.급성질환의 초기에 바이러스 캡시드 항원에 대한  IgM이 일시적으로 증가하고 이후 IgG가 증가되어 일생동안 지속된다. 이보다 약간 늦게 초기 항원에 대한 항체가 생성되어 수개월간 지속된다. 급성 감염 수주후 EBNA와 막학원에 대한 항체가 증가하여 일생동안 지속된다. (Jawetz 의학미생물학, 그래프는 같은 내용의 그래프를 구글에서 검색하여 대체함) 

이상, EBV의 감염과 병리기전, 임상증상과 lab 소견, 모듈을 해석하는데 가장 장애가 되었던 IgG와 IgM의 순서를 공부하고 정리하였다. 다음은 모듈의 환자의 일반적증상, 특징과 EBV의 증상과 특징을 비교여 일치하는점과 어긋나는 점을 정리하였다.
EBV의 증상중 모듈의 환자와 일치하는점
권태감
고열과 오한
EBV의 증상중 모듈의 환자와 일치하지 않는점
EBV의 감염은 어린아이들과 젊은 성인에 잘 발생하는 질환이다.
mononucleosis는 일반적으로 ESR이 증가하지 않는다.
림프절비대의 증후가 EBV의 95%에서 나타나는데 모듈의 환자는 림프절비대의 증후는 없다.
인후통의 증상이 EBV 환자의 75%에서 나타나는데 모듈의 환자는 인후통은 없고 다른 통증이 있다. 이 다른 통증을 설명할 수 없는것도 EBV가 아닐 수 있음을 시사한다.
무엇보다도 EBV의 급성감염은 IgM이 증가해야하며, IgG만 양성인 경우 과거 감염이라 생각할 수 있고, 역학적으로도 성인의 95%가 이렇게 과거감염의 흔적으로 항체를 갖는다 하여, 이 환자의 EBV 에 의한 감염가능성은 매우 희박하고 이상의 근거로 rule out하여도 타당성에 문제가 없을 것이라 생각하였다.

모듈의 환자의 질병을 찾는 과정으로 돌아와서  ESR이 100이상으로 크게 증가하는 질환들 - polymyalgia rheumatica, giant cell (=temporal) arteritis, multiple myeloma, lymphoma, metastatic cancer, severe chronic infection such as subacute bacterial endocarditis and tuberculosis, chronic renal failure 7가지 질환을 도마에 올려놓고 (출처-한양대학교 의과대학 근골격계질환 통합강의 강의록)  가능성이 희박한 뒤 5개의 질환을 다음의 이유로 rule out 했다.
multiple myeloma- punched out bone lesion, bence jones proteinuria가 특징적으로 동반되나 그렇지 않다. lymphoma, metastatic cancer는 이러한 neoplasm site를 발견하지 못했고 임상증상도 이와 관련이 없었다. 이 환자는 투베르클린 test에 정상이었고 신장기능도 검사상 정상이었으므로,나머지 둘을 배제하였고, polymyalgia rheumatica, giant cell (=temporal) arteritis는 권태감, 좌측종아리, 허벅지, 양측둔부, 허리, 양측어깨, 후경부의 통증, 고열과 오한이 일치하였다.
temporal arteritis는 temporal artery(측두동맥)을 침범하는 경우가 많고, 두통혹은 시각장애(시신경염이 실명으로 진행)이 동반되는 것이 특징인데, 모듈의 환자는 두통을 호소하지 않는것으로 보아, 모든 증상이 일치하는 polymyalgia rheumatica로 결론을 내릴 수 있었다. 다음은 polymyalgial의 임상적인 특징과 특히, 진단과 감별에서의 요점을 정리하였다. 참고한 자료는 류마티스의 진료, 동경 여자 의과대학 부속병 류마티스 통풍센터, 2000, 와 한양대학교 의과대학 근골격계통합강의 강의록이다. 

류마티스 다발성 근육통
류마티스 다발성 근육통(Polymyalgia rheumatica;PMR)은 50세 이상의 고령자에게 발병하는 원인 불명의 류마티스 질환이다. 1개월 이상 지속되는 견갑대근, 골반대근, 경부의 현저한 동통과 경직감이 특징적이 증상이며 전신증상으로 발열, 쇠약감, 피로감, 식욕부진, 체중감소가 약 1/3환자에서 보인다.  질환 특이적인 검사소견은 없고 ESR, CRP등의 염증반응이 질병의 활동서에 일치하여 상승한다. 종종 giant cell arteritis(temporal arteritis)와 관련이 있다.
PMR의 10%에서 고열을 수반하는데 이또한 환자의 고열과 오한을 설명해줄 수 있다. 일본의 79%에서 38도 이상의 발열이 보였다는 보고도 있다.

역학 - 백인에겐 흔하나 유색인에선 적다. 여자에 많다.

검사소견 - ESR, CRP가 크게 증가하고, 염증을 반영하는 소견으로 혈소판의 증가 Hb의 저하, 피브리노겐의 상승, 혈청 보제치 상승이 관찰된다. 류마티스 인자나 항핵항체의 양성빈도는 건강인과 차이가 없다.

감별진단의 요점 - PMR의 진단은 고령자의 근통 증상을 확인하였을때 우선 PMR을 감별진단에 포함시켜야한다. PMR엔 특이적인 검사소견이 없으므로 감별진단이 가장 중요한 과정이다. 참고문헌인 '류마티스 진료'에 의하면, 류마티스성 관절염, 기타 관절질환, 악성종양, 섬유근통증, 다발성근염등을 주의해서 감별진단해야한다고 말하고 있다. 모듈의 환자는 문진에서 골관절염이 없었고, 악성종양의 가능성은 여전히 남아있으나( 전신의 근육통, ESR항진, 체정감소 미열등은 악성종양에서 흔히 보이는 소견으로 류마티스 다발성 근육통과의 감별에 중요하다) 전신의 모든 장기에서 발생가능한 종양의 유무를 확인하기위한 수많은 검사는 바람직하지 않다. 다만 모듈의 문진과 검사소견으로는 아직 종양의 존재를 의심하기에는 타당성이 부족하다. 섬육근육통증은 좀더 젋은 연령에 발병하며, PMR에서 보이는 특징적인 염증소견이 없는 경우가 많다.

이상 간략하게 조사한 류마티스 다발성 근육통은 주증상이 1개월 이상 지속되는 목과 어깨 허리 둔부와 종아리의 통증이 일치하며, 권태감, 식욕부진등의 경향이 발병초기부터 보이는 것이 일치한다. 자료간의 차이는 있지만 고열이 동반되는 경우가 있다는 점은 모듈의 환자의 고열을 설명할 수 있다.

Reference로 사용한 자료들
lab tests online - ESR과 CRP에 대한 조사를 위해 참고하였으며, 이 test를 이용하는 의사의 입장에서 이용하기 편하도록 자료를 제공하였다. 그러나 기초학문적으로 ESR이 어떤 원리로 작동하는지, CRP는 어떤 원리로 작동하는지에 대한 자료를 제공하지는 못하고있다.
EBV를 조사할때 이용한  해리슨 내과학 16th 2006, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 7th 2005, Jawtz 의학미생물학 21th은 모두 비슷한 내용의 자료를 제공하였으며, 특히 해리슨 내과학책이 lab 소견자료가 있었고, 의학미생물학에는 감염경과에 따른 혈중 항체의 변화가 추가로 있어서 학습주제를 이해하는데 매우 도움이 되었다.
모듈환자의 정답을 찾아가는데는 한양대학교 의과대학 근골격계통합강의록이 가장 큰 공을 세웠으나 강의록에 수록된 내용들은 출저가 없었다.
마지막으로 류마티스성 다발성 근육통을 조사할때 참고한 류마티스의 진료는 PMR을 진단하는것에 초점을 맞추어 자세하고 쉽게 기술되어있었다.
temporal arteritis는 Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease과 근골격계통합강의록을 많이 참조하였으나, 그 내용을 직접 보고서에 인용하지는 않았다.